Una mujer sobrevive a un accidente de coche en la hollywoodiense avenida de Mulholland, tras el cual sufre un ataque de amnesia. Desorientada, se refugia en el apartamento de Betty, una joven aspirante a actriz que decide ayudarla a investigar su personalidad. Al mismo tiempo Adam, un joven director de cine, sufre la presión de la mafia para que contrate a cierta actriz.